自从1935年，德国多马克发现并推出磺胺类抗生素百浪多息后，全球掀起了磺胺抗生素的研究热潮。1941年，法国的Vonkennel 和Kimmig合成了一系列的磺胺类化合物，其中，他们发现2254 PR化合物（异丙基噻二唑）对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。

1942年，法国被纳粹占领。法国Montpellier因为食物短缺，许多人食用腐烂、不洁净的食品，结果患上伤寒。大学医师Marcel Janbon为治疗伤寒患者，使用了这一化合物，使用剂量达到了12g/天（口服）。Janbon医师在用药后却观察到许多伤寒症患者出现震颤、神经失调等症状，甚至出现了死亡病例。后来他又发现，给出现这些症状的患者注射葡萄糖，患者又恢复正常。

于是他咨询同校的Auguste Loubatieres，幸运的是，后者在1933即研究过胰岛素-精蛋白-锌这种降血糖药物，并对切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉。于是 Loubatieres花了数年时间进行了系统的对比性的动物实验研究，结果发现一些磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物通过调节胰岛功能来发挥作用。经过实验确证，Auguste Loubatieres等于1944年发表文章，并推荐化合物2254 PR作为降糖药在临床使用，但这时正处于二战，再加上本品的副作用大及其它各种原因，这一成果并未引起关注。

1952年，处于东德的德国医生H Kleinsorge在临床实践中发现了磺胺药氨磺丁脲在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低，出现震颤、出汗等低血糖反应。并把相关的资料给了东德的萨克森州首府德雷斯顿的Von Heyden药业。该药企的首席化学家E. Haack拿着资料从东德去了西德的曼海姆市，并合成了氨磺丁脲。

1954年，E. Haack的朋友H. Franke和 J. Fuchs在动物实验中验证的降血糖作用。又迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。后来本品由法国药企Servier推向市场。

在此基础上，还合成了甲苯磺丁脲和氯磺丙脲，这两种药物在美国的使用更为普遍。1955年至1966年间，众多第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。但因第一代磺脲类药物毒性反应大，已经不再被推荐临床使用。