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伊沙匹隆(Ixabepilone)-天然产物衍生的抗癌药
发布日期:2017年12月05日 00:17  点击次数:

  

http://blog.sina.com.cn/s/blog_53891ebe0100y27j.html


伊沙匹隆(Ixabepilone)-天然产物衍生的抗癌药

(2012-01-05 23:54:07)
伊沙匹隆(Ixabepilone)是治疗转移性和晚期乳腺癌的药物。伊沙匹隆可以作为抗癌药物单独使用或者与 卡培他滨(Capecitabine)联合使用。2007年10月16日由FDA批准上市,商品名Ixempra,由Bristol-Myers Squibb公司开发。
伊沙匹隆是抗有丝分裂的药物,是微管蛋白抑制剂,其作用机理和 紫杉醇(Taxol)类药物相同。埃博霉素(Epothilone)是由粘杆菌(myxobacterium)Sorangium cellulosum发酵产生的几个大环内酯代谢物的总称。体外抗癌活性实验中,埃博霉素A和埃博霉素B显示出良好的活性,甚至在对紫杉醇类有耐药性的细胞中同样表现出良好的活性。但是其体内活性实验的效果一般,这很可能是由于体内的酯解酶使大环内酯开环而导致失活。在对埃博霉素的一系列衍生物的活性测试中,发现用内酰胺键代替原来的内酯键的产物-伊沙匹隆可以很好的保留抗癌活性。
伊沙匹隆是埃博霉素B(Epothilone B)半合成的衍生物。埃博霉素B是大环内酯,羟基部分是一个烯丙醇,在Pd催化下可以发生开环得到Pd复合物 1, 1接受亲核试剂叠氮负离子的进攻生成的叠氮产物用三甲基磷还原得到氨基酸 2。这里要指出的是叠氮的进攻是完全立体选择性的,这是由连续两次反式进攻导致,Pd(0)反式进攻烯丙内酯生成Pd复合物,再接受叠氮负离子的反式进攻,得到构型保持的产物。氨基酸 2用HoBt和EDCI生成酰胺键得到伊沙匹隆。
伊沙匹隆(Ixabepilone)-天然产物衍生的抗癌药